Resident Evil 6เนื้อเรื่องเกิดขึ้นที่รัฐ Tall Oak สหรัฐอเมริกา เมื่อประธานาธิบดี อดัม เบนฟอร์ด เตรียมที่จะแถลงข่าวเปิดเผยความจริงในเมืองแรคคูนที่ไวรัสระบาดจนรัฐบาลต้องส่งนิวเคลียร์ไปถล่ม และลบเมืองนี้ออกไปจากแผนที่โลก ซึ่งเป็นเรื่องราวที่ปกปิดไว้มาตลอดกว่า 15 ปี ให้แก่ประชาชนชาวอเมริกาได้รับรู้ ในมหาวิทยาลัย Ivy University แต่กลับเกิดเหตุการณ์ไม่คาดฝัน เมื่อเกิดไวรัสระบาดขึ้นในมหาลัยและประธานาธิบดีเองก็ติดเชื้อไวรัสกลายเป็นซอมบี้ไปด้วย ทำให้ลีออนต้องตัดสินใจยิงประธานาธิปดีอดัมด้วยตัวเอง ในเหตุการณ์นั้น ลีออนได้พบกับ เฮเลน่า ฮาร์เปอร์ เจ้าหน้าที่ของ USSS (United State Secret Service) ที่ได้รับหน้าที่มาเป็นบอดี้การ์ด ประจำตัวประธานาธิบดีอดัม ซึ่งหลังจากที่อดัมตาย เฮเลน่าได้บอกกับลีออนว่าจะเปิดเผยเรื่องราวทั้งหมดที่เธอโทษตัวเองว่าเป็นความผิดของเธอเองให้ลีออนรู้ทั้งคู่จึงออกเดินทางร่วมกัน โดยมี อินกริต ฮันนิแกน เจ้าหน้าที่ฝ่ายซัพพอร์ตข้อมูลของรัฐบาลคอยสนับสนุน
